वर्णन

निरापरिब (MK-4827) हे अनुक्रमे 3.8 आणि 2.1 nM च्या IC50s सह अत्यंत शक्तिशाली आणि मौखिकरित्या जैवउपलब्ध PARP1 आणि PARP2 इनहिबिटर आहे. निरापरिबमुळे डीएनए नुकसान दुरुस्त होण्यास प्रतिबंध होतो, ऍपोप्टोसिस सक्रिय होतो आणि ट्यूमरविरोधी क्रियाकलाप दिसून येतो.

विट्रो मध्ये

निरापरिब (MK-4827) EC50=4 nM आणि EC90=45 nM सह PARP क्रियाकलाप संपूर्ण सेल तपासणीमध्ये प्रतिबंधित करते. MK-4827 10-100 nM श्रेणीमध्ये CC50 सह उत्परिवर्ती BRCA-1 आणि BRCA-2 सह कर्करोगाच्या पेशींच्या प्रसारास प्रतिबंध करते. MK-4827 अनुक्रमे IC50=3.8 आणि 2.1 nM सह उत्कृष्ट PARP 1 आणि 2 प्रतिबंध प्रदर्शित करते आणि संपूर्ण सेल परख[1] मध्ये. निरापरिब (MK-4827) या सेल लाईन्समध्ये PARP प्रतिबंधित करते हे सत्यापित करण्यासाठी, A549 आणि H1299 पेशींवर 1 उपचार केले जातातμएम MK-4827 विविध वेळा आणि केमिल्युमिनेसेंट परख वापरून PARP एन्झाईमॅटिक क्रियाकलाप मोजले. परिणाम दर्शविते की निरापरिब (MK-4827) उपचारानंतर 15 मिनिटांच्या आत PARP ला प्रतिबंधित करते आणि A549 पेशींमध्ये 1 तासात सुमारे 85% प्रतिबंध आणि H1299 पेशींसाठी 1 तासात सुमारे 55% प्रतिबंध होतो.

निरापरिब (MK-4827) चांगल्या प्रकारे सहन केले जाते आणि BRCA-1 ची कमतरता असलेल्या कर्करोगाच्या झेनोग्राफ्ट मॉडेलमध्ये एकल एजंट म्हणून कार्यक्षमतेचे प्रदर्शन करते. निरापरिब (MK-4827) हे विवोमध्ये चांगले सहन केले जाते आणि BRCA-1 ची कमतरता असलेल्या कर्करोगाच्या झेनोग्राफ्ट मॉडेलमध्ये एकल एजंट म्हणून कार्यक्षमतेचे प्रदर्शन करते. निरापरिब (MK-4827) हे 28 (mL/min)/kg च्या प्लाझ्मा क्लीयरन्ससह उंदरांमध्ये स्वीकार्य फार्माकोकाइनेटिक्स द्वारे वैशिष्ट्यीकृत आहे, वितरणाचे खूप जास्त प्रमाण (Vd)_ss=6.9 L/kg), दीर्घ टर्मिनल अर्ध-जीवन (t_1/2=3.4 तास), आणि उत्कृष्ट जैवउपलब्धता, F=65%^[१]. निरापरिब (MK-4827) दोन्ही प्रकरणांमध्ये p53 उत्परिवर्ती कॅलू-6 ट्यूमरचा रेडिएशन प्रतिसाद वाढवते, 50 mg/kg चा एकच दैनिक डोस 25 mg/kg पेक्षा जास्त प्रभावी आहे.^].

स्टोरेज

रासायनिक रचना