पार्श्वभूमी

Ezetimibe हे कोलेस्टेरॉल शोषणाचे एक शक्तिशाली आणि नवीन अवरोधक आहे [1].

कोलेस्टेरॉल एक लिपिड रेणू आहे आणि पडद्याची संरचनात्मक अखंडता आणि तरलता तयार करण्यासाठी आणि राखण्यासाठी आवश्यक आहे. तसेच, हे व्हिटॅमिन डी, पित्त ऍसिड आणि स्टिरॉइड संप्रेरकांचे अग्रदूत म्हणून काम करते.

कॅरोटीनॉइड (1 μM) सह उष्मायन केलेल्या भिन्न Caco-2 पेशींमध्ये, ezetimibe (10 mg/L) ɑ-carotene आणि β-carotene साठी 50% प्रतिबंधासह कॅरोटीनॉइड वाहतूक प्रतिबंधित करते. तसेच, हे β-क्रिप्टोक्सॅन्थिन, लाइकोपीन आणि ल्युटीन:झीक्सॅन्थिन (1:1) च्या वाहतुकीस प्रतिबंधित करते. त्याच वेळी, इझेटिमिबने कोलेस्टेरॉल वाहतूक 31% ने रोखली. Ezetimibe ने पृष्ठभागाच्या रिसेप्टर्स SR-BI, ATP बंधनकारक कॅसेट ट्रान्सपोर्टर, सबफॅमिली A (ABCA1), Niemann-Pick type C1 Like 1 प्रोटीन (NPC1L1) आणि retinoid acid receptor (RAR)γ, स्टेरॉल-रेग्युलेटरी एलिमेंट बंधनकारक प्रथिने SREBP ची अभिव्यक्ती कमी केली. -1 आणि SREBP-2, आणि यकृत X रिसेप्टर (LXR)β [३].

apolipoprotein E knockout (apoE-/-) उंदरांमध्ये, ezetimibe (3 mg/kg) कोलेस्टेरॉलचे शोषण 90% ने प्रतिबंधित करते. Ezetimibe प्लाझ्मा कोलेस्टेरॉल कमी करते, HDL पातळी वाढवते आणि एथेरोस्क्लेरोसिसच्या प्रगतीस प्रतिबंध करते [1]. फेज III मानवी चाचण्यांमध्ये, Ezetimibe (10 mg) ने LDL कोलेस्टेरॉल, एकूण कोलेस्टेरॉल आणि ट्रायग्लिसराइड्सची पातळी लक्षणीयरीत्या कमी केली आणि HDL कोलेस्टेरॉलची पातळी वाढवली [2].

संदर्भ:
[१]. डेव्हिस एचआर ज्युनियर, कॉम्प्टन डीएस, हूस एल, इ. Ezetimibe, एक शक्तिशाली कोलेस्टेरॉल शोषण अवरोधक, ApoE नॉकआउट उंदरांमध्ये एथेरोस्क्लेरोसिसच्या विकासास प्रतिबंध करते. आर्टेरिओस्कलर थ्रोम्ब व्हॅस्क बायोल, 2001, 21(12): 2032-2038.
[२]. Clader JW. इझेटिमिबचा शोध: रिसेप्टरच्या बाहेरील दृश्य. जे मेड केम, 2004, 47(1): 1-9.
[३]. ए दरम्यान, डॉसन एचडी, हॅरिसन ईएच. कॅरोटीनॉइड वाहतूक कमी होते आणि लिपिड ट्रान्सपोर्टर्स SR-BI, NPC1L1 आणि ABCA1 ची अभिव्यक्ती इझेटिमिबने उपचार केलेल्या Caco-2 पेशींमध्ये कमी होते. जे न्यूटर, 2005, 135(10): 2305-2312.

वर्णन

Ezetimibe (SCH 58235) एक शक्तिशाली कोलेस्टेरॉल शोषण अवरोधक आहे. Ezetimibe एक Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) इनहिबिटर आहे, आणि एक शक्तिशाली Nrf2 सक्रिय करणारा आहे.

विट्रो मध्ये

Ezetimibe (Eze) सायटोटॉक्सिसिटी होऊ न देता एक शक्तिशाली Nrf2 सक्रियकर्ता म्हणून कार्य करते. Ezetimibe Nrf2 चे व्यवहार वाढवते, जसे की लुसिफेरेस रिपोर्टर परखने उघड केले आहे. Ezetimibe ने Hepa1c1c7 आणि MEF पेशींमध्ये GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) आणि Nqo-1 यासह Nrf2 लक्ष्य जनुकांचे देखील अपरेग्युलेट केले आहे. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF पेशींमध्ये Nrf2 लक्ष्य जनुकांना अपरेग्युलेट करते, तर हे प्रेरण Nrf2-/- MEF पेशींमध्ये पूर्णपणे अवरोधित आहे. एकत्रितपणे, Ezetimibe ROS-स्वतंत्र पद्धतीने कादंबरी Nrf2 प्रेरक म्हणून कार्य करते[1]. मानवी huh7 hepatocytes Ezetimibe (10μM, 1 h) आणि हेपॅटिक स्टीटोसिस प्रेरित करण्यासाठी palmitic acid (PA, 0.5 mM, 24 h) सह उष्मायन केले जाते. Ezetimibe उपचार PA- वाढलेल्या ट्रायग्लिसराइड्स (TG) पातळीला लक्षणीयरीत्या कमी करते, जे आमच्या प्राण्यांच्या अभ्यासाशी सुसंगत आहे. PA उपचारामुळे ATG5, ATG6 आणि ATG7 च्या mRNA अभिव्यक्तीमध्ये अंदाजे 20% घट झाली, जी Ezetimibe उपचारांनी वाढवली होती. याव्यतिरिक्त, इझेटिमिब उपचाराने LC3 प्रथिने भरपूर प्रमाणात PA-प्रेरित कपात लक्षणीयरीत्या वाढवली[2].

MCE ने या पद्धतींच्या अचूकतेची स्वतंत्रपणे पुष्टी केलेली नाही. ते फक्त संदर्भासाठी आहेत.

Ezetimibe (Eze) चे प्रशासन methionine- आणि choline-deficient (MCD) आहार दिलेल्या उंदरांच्या यकृताचे वजन कमी करते. हे हेपॅटिक स्टीटोसिसवर Ezetimibe च्या फायदेशीर प्रभावांशी सुसंगत आहे. लिव्हर हिस्टोलॉजी MCD आहारात उंदरांमध्ये अनेक मॅक्रोवेसिक्युलर चरबीचे थेंब दर्शविते, परंतु इझेटिमिब उपचाराने त्या थेंबांची संख्या आणि आकार लक्षणीयरीत्या कमी होतो. शिवाय, एमसीडी आहार दिलेल्या उंदरांमध्ये यकृतातील फायब्रोसिस इझेटिमिब[१] द्वारे लक्षणीयरीत्या कमी होते. Ezetimibe-उपचार केलेल्या OLETF उंदरांमध्ये TG, फ्री फॅटी ऍसिडस् (FFA), आणि एकूण कोलेस्ट्रॉल (TC) सह रक्त आणि यकृत लिपिड पातळी लक्षणीयरीत्या कमी झाली आहे. शिवाय, OLETF उंदीर एलईटीएफ प्राण्यांपेक्षा ग्लुकोज, इन्सुलिन, HOMA-IR, TG, FFA आणि TC च्या सीरम पातळीचे उच्च प्रमाण दर्शवितात, जे इझेटिमिबेने लक्षणीयरीत्या कमी केले आहेत. याव्यतिरिक्त, हिस्टोलॉजिकल विश्लेषणाने सूचित केले की OLETF नियंत्रण उंदरांनी हेपॅटोसाइट्समध्ये वय-जुळणाऱ्या LETO नियंत्रणांपेक्षा मोठे लिपिड थेंब दाखवले, जे इझेटिमिब [2] च्या प्रशासनाद्वारे कमी केले जातात.

स्टोरेज

रासायनिक रचना